Sam Worthington 1976. augusztus 2-án született az angliai Godlamingben angol szülők gyermekeként, azonban még csak hat hónapos volt, mikor családja kiköltözött Ausztráliába, így a Nyugat-Ausztráliai Rockingham külvárosában, Warnbróban nőtt fel. A 2004-es Cigánykerék (Somersault) című filmben kapta meg első főszerepét, amelyért elnyerte az AFI Awards legjobb férfi főszereplő díját. 2006-ban William Shakespeare Macbethjének ausztrál feldolgozásában alakította a címszereplő Macbethet. A filmet a Torontói Nemzetközi Filmfesztiválon is bemutatták. Nemzetközi filmes karrierje az Ausztráliában forgatott A nagy mentőakció (The Great Raid, 2005) című filmben volt, amelyben Joseph Fiennes, James Franco és Connie Nielsen mellett játszhatott el egy kisebb szerepet, 2007-ben pedig A fenevad (Rogue) című filmben alakította a Neil nevű főszereplőt Michael Vartannal és Radha Mitchellel az oldalán. Az első nagyköltségvetésű hollywoodi mozifilmje a 200 millió dollárból készült Terminátor – Megváltás volt (Terminator Salvation), amelyben azt a Marcus Wrightot alakította, akinek emberi külseje egy terminátort rejtett és mégis az emberek segítségére sietett. Az igazi népszerűséget a James Cameron által rendezett Avatar című sci-fi hozta meg a számára, amelyben James Sully tengerészgyalogost alakítja, aki a távoli Pnadorára utazik, ahol az Avatar-projekt keretében ő is avatar lesz, és felderítő munkát végez a na'vi közösségben, végül pedig átáll az ő oldalukra. A mozi 237 millió dollárból készült és világszerte több mint 2,7 milliárd dollár bevételt termelt. Már befutott színészként 2010-ben több filmje is bemutatásra került. Ezek közé tartozik a Tegnap éjjel (Last Night) című romantikus dráma, Az adósság (Te Debt) címá thriller, vaami a Titánok harca (Clah of the Titans) című kalandfilm. Utóbbi 2012-es folytatásában, a Titánok haragjában (Wrath of the Titans) is eljátszotta Perseus karakterét, majd mozikba került a Borotvaélen (Man on a Ledge) című akcióthriller, melyben Sam főszereplőtársai Elizabeth Banks, Jamie Bell és Ed Harris voltak. Még ebben az évben hangját kölcsönözte a Call of Duty: Black Ops II című videojáték Alex Mason nevű karakterének, csak úgy, mint két évvel korábban az első részben. 2013-ban a Hullámok hátán (Drift )című drámában volt látható, idén pedig több filmje is bemutatásra kerütl. Ezek közé tartozik a Szabotázs (Sabotage), a Paper Planes, a The Keeping Room és az Alive Alone is. 2015-ben Willem Holleeder szerepében volt látható az A Heineken-emberrablás (Kidnapping Mr. Heineken) akció-drámában, az Everest drámában pedig Guy Cottert alakította. Főszereplője volt a 2 részes Deadline Gallipoli háborús, minisorozatnak is. 2016-ban az A fegyvertelen katona (Hacksaw Ridge) történelmi drámájában szerepelt,amit Mel Gibson rendezett. 2017-ben főszereplőként látható a Viskó (The Shack) fantasztikus drámájában. A Hunter's Prayerben egy bérgyilkos szerepében kezd bosszúhadjáratba. 2017-ben mutatták be a Manhunt: Unabomber minisorozatot. A főszereplésével készülő, részenként 1 órás műben feltűnek még Paul Bettyany, Chris North és Jane Lynch többek közt. 8 részes drámasorozatot augusztus 1-én mutatta be a Discovery Channel. Jelenleg az Avatár filmek folytatásán vesz részt. A szintén James Cameron rendezésével készülő filmek különössége, hogy 4 részt egyszerre forgatnak le (Avatar 2-5)